Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展获选回顾

利尿病领域决定性的发展年度总结为我们看不止了在过往的 2018 年中所所取得的决定性的发展，在这些文章中所，该领域的主要研究者专家描绘出了他们所选的本年度 3-5 项决定性的发展，所述了它们的临床阻碍，以及对这两项和未来研究者的阻碍。

该年度总结网络服务刊登于利尿领域独立性期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍变异 IF：15.661）上，小编将带您重新认识利尿病领域依托的发展的精彩内容。

1-病征的防止和制剂

2018 年，病征癫痫的制剂取得了重大的发展，不止现了一种原先由外科医生催生的下降肝细胞嘌呤的行政方法，并有证明表明别嘌呤醚可能就会比非布司他具有更好的心肺部安全性。

决定性的发展：

以外科医生为催生的护理可以加强病征患儿的治果，而且具有费用经济性 1

非布司他在病征和心肺部疾病患儿中所理应认真使用 2

IL-1β类固醇康纳单外用可以防止病征癫痫而不改变肝细胞嘌呤水平 3

病征的行政建言

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推荐看法

1

医疗医护人员即可提供医疗就其资讯，作好患儿普及教育临时工

医疗医护人员使用利尿病学就会肝细胞嘌呤建言完出达标制剂，进而提供有效地的病征行政

解决患儿对疾病的看法，并向他们提供有关病征的性质、情况、关联、后果和制剂方案的资讯

2

评估病征的严重层面和不止血

病征的严重层面可以通过病征青石的发挥作用或技术手段上的侵蚀来评估

对高血压、癌症、慢性肾脏疾病、心肺部疾病、厌食症等共病理应完出乳癌和须要制剂

3

基本上肝细胞嘌呤浓度的前提

一般患儿 6u2009mg/dl

病征青石病征、侵蚀性病征患儿 5 mg/dl

4

开始降嘌呤制剂

根据发挥作用的不止血选择下降嘌呤制剂和起始制剂的低剂量

使用别嘌呤醚作为一线制剂

非布司他制剂同时发挥作用心肺部疾病的患儿即可要认真

保证患儿对可能就会在开始下降嘌呤制剂长期长时间发生的病征癫痫有防止措施，有防止病征癫痫的新一轮

5

受控肝细胞嘌呤和硫酸铜嘌呤制剂以达到前提

每月受控肝细胞嘌呤，直到达到前提

长时间的随访患儿可能就会适度仍要制剂

保证降嘌呤制剂更好

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内代谢物是 RA 潜在的靶向制剂必需

长期以来细胞内代谢物长期以来是病理学的依托，但在过往的十年中所，我们日渐了解到细胞内生若无热量学在调节特异性细胞内新功能层面的更进一步。2018 年的前提研究者仍未务实细胞内代谢物是类利尿病征的潜在制剂靶点。

如何通过新陈代谢物来调控上皮细胞的呢？前面我们来看类利尿病征 (RA) 中所细胞内代谢物调节基质和特异性细胞内的上皮细胞过程，如下三幅下三幅。己冬瓜还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 腿部出肝脏内样滑膜细胞内的波及性。通过琥珀酸复合若无 GPR91 吸收的琥珀酸其就会结缔组织细胞内的肺部填充，通过低氧其就会变异 1α(HIF1α) 调节肺部结缔组织结缔组织细胞 (VEGF) 填充。单核巨噬细胞内中所灭活新陈代谢物合出酶还原酶 3β(GSK3β) 所致冬瓜酵解和锌磷酸化增高，自由基填充增高，肝细胞内膜电位增高，肝细胞内就其膜的看不止不止。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性的发展：

出肝脏内样滑膜细胞内超冬瓜酵解，理解大量己冬瓜还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其波及环境因素；阻绝 HK2 是一种原先制剂策略 1

通过琥珀酸复合若无 GPR91 摄取的琥珀酸其就会结缔组织细胞内的肺部填充环境因素，通过低氧其就会变异 1α内源性肺部结缔组织结缔组织细胞分泌，所致移往、波及和肺部生根增高 2

在类利尿性病征和高血压疾病中所，新陈代谢物合出酶还原酶 3β必需内源性依赖于内质网到肝细胞内转运锰，巨噬细胞内的代谢物活动增高 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌前提中所微生若无组的功用

全面性疾患（SLE）是多人体器官自身特异性疾病的体现，它是由细菌防守必需的所致活化和对最基本的生命一组部分的特异性识别引发。在 2018 年，肠道特异性和候选细菌的肥胖拓展已是 SLE 胃癌前提中所最依托的决定性的发展。

决定性的发展：

在狼疮易感小鼠和全面性疾患 (SLE) 患儿亚群中所，细菌从肠道重新分配到骨髓，可能就会驱动干扰素就其基因的理解和自身外用体的产生 1

对核冬瓜体 Ro60 的原始寄生虫共栖互补若无完出特异性关机，可使易感个体产生生理自身特异性和疾病就其的自身特异性 2

与高温症患儿相似，SLE 患儿肠道菌类生态受限；相比之下，这四组患儿的消化道菌类一组有很大差异 3

前面是可能就会引发 SLE 胃癌的致病生若无前提示意三幅：在身心健康人群中所，肠道第二道原貌，由多种若无种一组的肠道菌类所处动态恒定状态。发生明显的全面性疾患 (SLE) 可能就会与肠道菌类生态受限和肠道第二道破损有关，从而所致许多不同的菌类就其的特异性肥胖。寄生虫重新分配到引流淋巴结和骨髓可所致芳基烃复合若无 (AhR) 系统的激活、I HG干扰素 (IFN) 就其基因的理解增高以及自身外用体的产生。早期肠道定植看不止不止 B 细胞内特，并且适度微生若无群若无种的恒定和对涉及自身特异性胃癌机理的人类自身外用原的寄生虫直向互补若无的敏感性。去除于寄生虫直系互补若无可以引发自身外用体（例如核冬瓜膜受体 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 类固醇来优化制剂

Wnt 路径外周必需是现有用于缺血性的合出代谢物制剂的前提。2018 年的研究者揭示了更多关于消除控制 Wnt 就其路径外周的资讯，有数天然 Wnt 消除前提和原先合出代谢物路径必需，可以用来克服这两项制剂随之而来的挑战。

决定性的发展：

消除 Wnt 类固醇在骨中所的调高，这可能就会是外用增生受体制剂的合出代谢物功用的该平台期情况，也可能就会是外用 Dickkopf 就其受体 1 制剂的有限功效的情况 1-2

Wnt1 路径必需可能就会是一种原先低密度脂受体复合若无就其受体 5 (LRP5) 独立的合出代谢物必需 3

以前确信鞘氮醚-1-磷酸酯是偶联变异，现在可能就会是外用吸收制剂的靶点 4

针对经典电影 Wnt 路径外周的制剂随之而来的挑战有很多：针对低密度脂受体复合若无就其受体 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的外用增生剂制剂的初始低剂量虽然是合出代谢物的，时才就会引发天然 Wnt 类固醇的调高，并在后续相近低剂量的制剂中所被放大。随着时间的推移，这种调高消除了制剂的合出代谢物功用，所致「制剂该平台」。2018 年确定了有数 Wnt 路径转导和鞘氮醚-1-磷酸酯路径必需在内的合出（或半合出）路径必需。这些必需是否受到天然 Wnt 类固醇调高的限制尚不清楚。攻下 Wnt 类固醇调高的其他方法是阻绝多种类固醇或导入无制剂期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 类固醇以前的到来

Janus 还原酶（JAK）类固醇（jakinibs）通过大量细胞内变异靶向河段路径外周，可有效地制剂自身特异性性疾病和利尿性疾病。现在仍未研发不止原先 JAK 类固醇，可以软性消除个体 JAK 细胞内必需，占有更窄细胞内变异明人，但这些类固醇与原先药若无相比如何？

决定性的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性类固醇，在银屑病病征的制剂中所显著，且未意想不到的安全性问题 1

非甾体类外用炎药无效的强直性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的实证 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇